A água para uso farmacêutico exige tratamento de alta pureza para assegurar que não haja interferência de contaminantes que afetem a qualidade das drogas produzidas ou injetadas, o que é crucial para sua eficácia e para a saúde do paciente.
Antes de entrar nas características técnicas que deve ter uma estação de tratamento de água por osmose reversa de dupla passagem para a indústria farmacêutica, convém fazer uma breve introdução sobre as principais normas que vigoram nesse campo. Água purificada e água para injeção. Embora as diferentes farmacopéias descrevam vários tipos de águas para uso farmacêutico, em linhas gerais pode-se dividi-las em dois grandes grupos: a Água Purificada (PW*: Purified Water) e a Água para Injeção (WFI*: Water for Injection). Nos parágrafos seguintes, vamos citar fundamentalmente a Farmacopéia dos Estados Unidos (USP*), já que essa é a que se usa como referência principal na Argentina.

Os dois tipos de água são definidos da mesma forma do ponto de vista químico, porém diferem quanto aos requisitos de pureza bacteriológica. A introdução das normas contidas na USP23, e reafirmadas na USP24, significou uma mudança importante nas exigências de controle para águas farmacêuticas. Essa mudança não se relacionou tanto com um forte melhoramento na qualidade de água exigida quanto com os ensaios de aprovação da referida água. Até o surgimento das normas contidas na USP23, os controles a que se devia submeter uma água para uso farmacêutico eram ensaios qualitativos de laboratório, nos quais o seu conteúdo químico era analisado com base em análise relativamente simples, com resultado de "aprovado" ou "não aprovado".
Que chefe de controle da qualidade não se lembra das temidas aparições de cloretos na água tratada?
A nova norma, ao invés da enorme quantidade de ensaios de laboratório que era preciso realizar para aprovar ou não a água de processo farmacêutica do ponto de vista de seu conteúdo químico, fixou dois únicos parâmetros a cumprir—um de condutividade e outro de carbono total oxidável (TOC*). Os valores dos referidos parâmetros são tais que seu cumprimento implica que também se cumpram todos os ensaios vigentes nas farmacopéias anteriores.
Qual era então a vantagem dessa mudança total no método de controle se a qualidade da água que se desejava controlar era aproximadamente a mesma? Uma vantagem muito simples, porém extremamente importante, é que com a nova norma é possível controlar em linha a qualidade da água farmacêutica, pelo menos do ponto de vista químico. Isso significaque, se existir algum inconveniente, ele será detectado de forma imediata por instrumentos em linha de medição de condutividade e de TOC.

Condutividade e TOC

Os requisitos químicos para a Água Purificada e para a Água para Injeção são os seguintes:

No caso da condutividade, esse valor corresponde a uma temperatura de 25 °C (a medição é feita sem compensação de temperatura). Para outros valores de temperatura, a norma inclui uma tabela com valores que não devem ser excedidos (ver Figura 1). Esses valores são menores que 1,3 mS/cm para temperaturas inferiores a 25 °C e maiores que 1,3 mS/cm para temperaturas superiores à de referência. É importante destacar que, na realidade, esse valor de condutividade é o que a norma define como o do Primeiro Estágio. A partir do Suplemento 8º da USP23, nesse estágio não se prevê nenhuma exigência quanto ao pH da água, já que a medição em linha do pH de águas de tão baixa condutividade apresenta algumas dificuldades técnicas. Por outro lado, entende-se que, se a água estiver em conformidade com o valor de condutividade fixado, forçosamente deverá estar em conformidade com os valores de pH exigidos. Contudo, a norma define um Segundo e um Terceiro Estágio, no qual o ensaio é realizado em laboratório e que inclui a medição de pH (ver Figura 2). Isso ocorre porque a condutividade é fortemente dependente do pH da água, devido à presença de dióxido de carbono (CO2), que tende a elevá-la, porém não afeta sua qualidade do ponto de vista das necessidades da produção farmacêutica. Este artigo não pretende detalhar as especificações da norma no que se refere ao Segundo e ao Terceiro Estágio. Interessa-nos apenas que fique claro o seguinte: • Uma água para uso em processos farmacêuticos pode apresentar uma condutividade superior a 1,3 mS/cm (a 25 °C) e ainda assim estar em conformidade com a norma. Isso ocorre quando o incremento de condutividade se deve à presença de CO2 e não à de íons dissolvidos.

• Quando isso ocorre, perde-se a grande vantagem de se poder determinar em linha a qualidade da água.

Oque é Validação A FDA* (Administração de Alimentos e Drogas dos EE.UU.) define "validação" como a ação de estabelecer evidência documentada que proporciona um alto grau de segurança, de que um processo específico produzirá de forma consistente um produto que cumpra suas especificações e características de qualidade predeterminadas. Os princípios básicos modernos de asseguramento da qualidade tem como objetivo a produção de artigos que sejam apropriados para o uso pretendido. Estes princípios se podem resumir no seguinte: • Deve-se projetar e dotar o produto de qualidade, segurança e eficiências apropriadas. • A qualidade não pode ser inspecionada somente no produto final, senão em todas as etapas da produção. Cada passo do processo de manufatura deve ser controlado para maximizar a probabilidade de que o produto acabado cumpra todas as especificações de projeto e qualidade. Na indústria farmacêutica, a validação de processos é um elemento fundamental para assegurar que se cumpra isso pelo que resulta muito importante que o fabricante de produtos farmacêuticos prepare um plano de validação que especifique os procedimentos e controles a serem realizados. O propósito para o qual se tomam os dados deve estar claro, e ditos dados devem ser tomados cuidadosamente e com precisão. Os protocolos devem especificar um número suficiente de tomada de dados e de repetições do processo, tal que fique demonstrada a reprodutibilidade do mesmo. A documentação de validação deve incluir evidência de que os materiais, o desempenho e a confiabilidade dos sistemas são os apropriados, pelo que é extremamente importante que o programa de validação seja documentado e a documentação perfeitamente mantida. Um plano de validação se compõe de quatro etapas: Qualificação do Projeto (PQ*), Qualificação da Instalação IQ*), Qualificação da Operação (OQ*) y Qualificação do Desempenho (DQ*). A PQ é o conjunto de documentação e especificações que deram origem a projeto da planta, incluindo equipamentos e materiais que a compõem. Esta documentação inclue a proposta definitiva aprovada ao fabricante para ser entregue. O propósito da IQ é estabelecer que os equipamentos que efetivamente compõem a planta e seus acessórios são consistentes com os incluídos na PQ, além de terem sido instalados seguindo todas as indicações de cada fabricante. O propósito da OQ é determinar que os equipamentos sãou capazes de operar consistentemente dentro dos limites e tolerâncias estabelecidos, enquanto que a finalidade da PQ é fornecer ensaios rigorosos que demonstrem a eficiência e reprodutibilidade do processo. Como qualquer outro processo farmacêutico, a "fabricação" de água deve ser validada antes que uma planta possa entrar em operação definitiva. Debe-se levar em conta também, que a validação é um procedimento contínuo, aonde deve-se manter um registro fidedigno dos controles de operação da planta e que durará enquanto a planta estiver em operação. Para a validação e operação satisfatória de um sistema de tratamento de águas para uso farmacêutico, é fundamental o trabalho conjunto do fabricante e dos diferentes setores do usuário, tais como os departamentos de controle de qualidade, produção e engenharia e/ou manutenção. Só assim se poderá garantir o fornecimento de uma correta documentação e de um conjunto de testes apropriado para as necessidades da industria farmacêutica. *Por suas siglas em inglês.

Requisitos bacteriológicos

Por último, quanto aos requisitos bacteriológicos da água, existem diferenças entre a Água Purificada e a Água para Injeção. No caso da Água Purificada, esses requisitos variam segundo o tipo de produto a ser fabricado e as normas próprias de cada laboratório, embora em todos os casos a água deva ser potável. Em geral, pode-se definir o seguinte limite como o utilizado com maior freqüência para a Água Purificada:

No caso da Água para Injeção, os limites fixados pela norma são os seguintes:
Ausência de Pseudomonas e outros germes patogênicos
Pirogênio: < 25 UE/mL
Onde: UE/mL = unidades de endotoxinas por mililitro

Conclusão

Uma vez apresentados os principais conceitos para entender as necessidades da indústria farmacêutica quanto à qualidade da água necessária para a fabricação de medicamentos, passaremos agora a descrever resumidamente como deve ser uma estação típica para a produção desse tipo de água. O mercado farmacêutico na Argentina
Durante a década de 1990, a indústria farmacêutica Argentina realizou importantes investimentos voltados para a melhoria de suas estações de tratamento de água. Esse movimento começou com algumas filiais locais de empresas multinacionais que foram pioneiras na construção de estações em conformidade com normas internacionais (farmacopéias estadunidense e européia), além de serem validadas segundo rígidos procedimentos de suas matrizes. A partir do forte crescimento econômico que a economia Argentina teve entre os anos de 1990 a 1998, o restante da indústria farmacêutica Argentina seguiu a mesma tendência, fundamentalmente para cumprir as novas especificações surgidas a partir da USP23 e USP24, ao se referir à Farmacopéia estadunidense (USP*). Esse processo se consolidou até fins da década, não só entre as empresas de maior porte como também entre muitos laboratórios nacionais menores. Nos últimos anos, apesar da crise econômica, a pressão dos órgãos de controle governamentais influenciou fortemente para que tais mudanças se generalizassem.

Dupla passagem

A osmose reversa de dupla passagem é um método eficiente para a obtenção de água para uso farmacêutico. Nos últimos anos, os sistemas que incluem osmose reversa de dupla passagem se converteram em uma das melhores formas de obtenção desse tipo de água. Devido aos excelentes resultados obtidos, seu uso se difundiu rapidamente na Argentina, a ponto de se converter no principal método de tratamento de águas da indústria farmacêutica.

Contudo, para evitar que a estação se transforme numa dor de cabeça, tanto para o usuário como para o fabricante, segue abaixo um resumo de algumas considerações a serem levadas em conta quando se projeta uma estação de tratamento: Contagens bacteriológicas Grande desafio é o controle bacteriológico. Existem outros métodos capazes para obtenção de água de baixa condutividade, porém poucos se mostram tão eficientes para manter baixas as contagens bacteriológicas como a dupla barreira fornecida pela osmose reversa de dupla passagem. Entretanto, existem fatores de projeto e de operação que são de importância fundamental para que a estação atenda as expectativas nela depositadas.

• O projeto do pré-tratamento e da osmose reversa (vazões e superfície de membrana) deve ser adequado para evitar o entupimento prematuro das membranas. Esse problema não só é causa do aumento da condutividade ou diminuição da vazão, mas o aparecimento de depósitos também facilita a fixação de bactérias e biofilmes.
• As novas membranas sanitizáveis por meio de água quente serão sem dúvida um marco na utilização da osmose reversa na produção de água para uso farmacêutico. O custo desse sistema ainda é um tanto elevado, porém tenderá a baixar no futuro. O uso do aço inox para tubulações, acessórios e carcaças, bem como de sensores termorresistentes, facilita uma futura substituição das membranas antigas pelas novas, que são sanitizáveis com água quente.
• O projeto da tubulação é muito importante. Embora não seja totalmente sanitário, deve-se atentar para que haja a menor quantidade possível de roscas e trechos cegos.
• O crescimento bacteriológico deve ser controlado em todo o sistema e não só na água tratada. Uma boa prática é fazer chegar um teor de cloro considerável o mais próximo possível das membranas. A utilização de dosagem de bissulfito para eliminá-lo (no lugar de carvão ativado) ajuda muito nesse sentido.
• A forma de operação também é de grande importância, devendo-se evitar as paradas prolongadas. A situação ideal é que a estação nunca deixe de funcionar, quer seja enchendo o tanque ou recirculando o permeado.
• A operação contínua, principalmente com temperaturas de alimentação relativamente altas, tende a elevar a temperatura da água a valores em torno de 35°C. Isso aumenta as possibilidades de crescimento microbiológico, tornando-se conveniente considerar o resfriamento da água de alimentação.
• Deve-se contar com um programa adequado de manutenção e sanitiza-ção que inclua um rígido controle bacteriológico de todo o sistema. O trabalho conjunto entre o fornecedor e o departamento de controle da qualidade é fundamental nesse sentido.

Controle do pH

Para se obter a condutividade desejada de maneira sustentada e confiável, qualidade fundamental num sistema validável, o parâmetro a ser controlado é o pH da água de alimentação. Assim, evita-se que o CO2 (não eliminado pelas membranas ) eleve a condutividade da água tratada. Faz-se o ajuste do pH adicionando-se soda cáustica através de uma bomba dosadora proporcional ao sinal de 4 a 20 miliampères (mA) de um peagâmetro, com controle P+I+D para obter estabilidade dos valores.1 Instrumentação confiável A qualidade da instrumentação utilizada merece um capítulo à parte. Na indústria farmacêutica, onde a validação e o controle dos processos desempenham um papel fundamental, é indispensável que a instrumentação utilizada seja calibrável e altamente confiável. As características acima são as mais importantes a serem consideradas no projeto de uma estação farmacêutica de osmose reversa de dupla passagem. Contudo, sendo esse um campo que evolui constantemente, é de fundamental importância para o usuário contar com o apoio de um fabricante com ampla experiência no tratamento de águas para uso farmacêutico. Ele deverá ser capaz não só de executar o projeto e fabricação correta da estação como também de trabalhar em conjunto com o cliente para obter eficiência de manutenção e operação.

A crise econômica

Apesar da crise econômica, a indústria farmacêutica Argentina continua investindo no tratamento de água. Em setembro de 2001, em plena crise, um dos principais laboratórios farmacêuticos Argentinos, Roemmers S.A., decidiu fazer um importante investimento para a construção de novos sistemas de tratamento de água em duas de suas fábricas. Com esse investimento, esse laboratório culminou um processo iniciado alguns anos antes para que as centrais de tratamento de água de todas as suas fábricas estivessem em conformidade com as mais rígidas normas internacionais. Em uma das fábricas acaba de ser colocado em funcionamento um sistema de 4 metros cúbicos por hora (m3/h) de Água Purificada (PW*: Água Purificada), conforme a Norma USP24. Essa fábrica, que é um excelente exemplo das tendências atuais no projeto de sistemas de água para fins farmacêuticos, envolve os seguintes componentes (ver Figura 1):

Manter um residual de cloro

Sistema automático de recloração que mantém uma concentração de 3 partes por milhão (ppm) de cloro livre na alimentação. Utiliza-se uma bomba dosadora proporcional ao sinal de 4 a 20 mA de um monitor de cloro e um tanque que fornece o tempo de residência adequado. Partículas em suspensão Filtro bolsa, com carcaça de aço inox, que funciona como filtro de partículas grosseiras em suspensão. Abrandamento dual paralelo Sistema de abrandamento dual paralelo que permite a operação contínua da estação, mesmo quando um dos tanques entra em regeneração. Osmose reversa Skid de osmose reversa com os seguintes equipamentos e características gerais:
• Dois filtros de bolsa em série, com o que se consegue baixar o SDI* (sedimento) da alimentação para valores abaixo de 3. Para tanto, utilizam-se filtros capazes de alcançar retenção superior a 99,98% a 5 micrômetros (ß = 5000).2 Isso é de particular importância na Cidade de Buenos Aires, onde é comum encontrar altas concentrações de material
• Sistema de ajuste de pH com dosagem de soda cáustica através de uma bomba proporcional ao sinal de 4 a 20 mA de um peagâmetro. Utiliza-se o controle P+I+D do CLP que controla o sistema, conseguindo-se assim grande estabilidade na condutividade da água tratada.
• Sistema de dosagem de bissulfito de sódio (descoloração) através de uma bomba proporcional à vazão de alimentação com alarme por fuga de cloro.
• Equipamento UV antes da primeira passagem de osmose reversa para garantir uma contagem bacteriológica mínima na alimentação das membranas. • Sistema de osmose reversa de dupla passagem com bomba de alta pressão e módulos de 8 polegadas (") com carcaças de aço inox.
• Equipamento UV para o permeado da segunda etapa, o que assegura a qualidade final da água.
• Toda a tubulação é de aço inox, com sensores próprios para alta temperatura. A maioria das conexões são soldadas ou com uniões com "abraçadeiras", exceto umas poucas roscas de alguns instrumentos na alimentação. Isso permitirá, no futuro, utilizar membranas sanitizáveis por meio de água quente através da simples troca das membranas padrão pelas que suportam altas temperaturas.
• A estação é controlada a partir de um painel central, com um CLP conectado a uma rede de operação e informações que permite verificar o estado do sistema a partir de qualquer PC conectado à referida rede.

Setor de pré-tratamento de uma planta de tratamento de águas por osmose reversa duplo passo, de 1,5 m³/h de água PW, segundo Norma USP 24.

Equipamento de osmose reversa duplo passo para produzir 1.5 m3/h de água PW, segundo Norma USP 24.

Equipamento de osmose reversá duplo passo para produzir 4 m³/h de água WFI segundo Norma USP 24.

Qualificação do funcionamento

• Desde as primeiras semanas de operação, concluída a primeira etapa de Qualificação de Desempenho (PQ: Performance Qualification), a estação produz água com condutividade de 0,4 microsiemens por centímetro (µS/cm) e contagens bacteriológicas inferiores a 10 unidades formadoras de colônias por 100 mililitros (ufc/100 mL). Em resumo, embora a exigência seja de Água Purificada, está se cumprindo a norma correspondente a Água para Injeção (WFI*: Water for Injection).

• O trabalho conjunto dos responsáveis pelas diferentes áreas do usuário e do fabricante começou na etapa de Qualificação de Projeto (DQ*: Design Qualification) e continuou na Qualificação da Instalação (IQ*: Installation Qualification), na Qualificação da Operação (OQ*: Operation Qualification) e na Qualificação de Desempenho (PQ*: Performance Qualification). Conseguiu-se, assim, a validação de um sistema confiável que, com certeza, retornará o investimento realizado através de uma operação segura, de baixo custo de manutenção e que abrirá a possibilidade de penetração em mercados mais sofisticados.

Conclusão

• É cada vez maior a tendência de aumentar as exigências em relação à indústria farmacêutica para que controle seus processos de fabricação e, em especial, seus sistemas de purificação de água. Embora cada país gere suas próprias normas, quase sempre elas se baseiam nas dos países centrais. É comum constatar que, mesmo em países onde não se implantaram normas regulamentadoras, as empresas multinacionais adotam as mesmas normas de suas matrizes.

• Dentro desse panorama, a tecnologia de osmose reversa tem um campo de atuação importante. De qualquer modo, é preciso considerar a importância de um projeto e operação adequados do sistema para se obterem os resultados pretendidos.

Eng°Jorge J. Grela

Idenor Ingeniería S.R.L - Argentina
Tel: +54(11) 4724-0708
e-mail: idenor@idenor.com.ar

O Eng°Jorge J. Grela é sócio gerente e fundador da Idenor Ingeniería S.R.L., de Argentina. O Sr. Grela é Engenheiro Químico, formado na Universidade de Buenos Aires, e conta com mais de 20 anos de experiência na indústria de tratamento de águas. Foi precursor na utilização da tecnologia de osmose reversa na Argentina e se especializou na utilização da mesma na indústria farmacêutica. Nesse campo, a partir de sua empresa, foi responsável pelo projeto, fabricação, montagem e manutenção das primeiras plantas utilizando a osmose reversa duplo passo, obtendo a confiança da indústria local nessa tecnologia.