A fabricação de medicamentos é um processo muito delicado. Diversos cuidados para evitar contaminação devem ser levados em conta dentro dos ambientes de produção, um deles é em relação à qualidade da água usada nesses procedimentos.  Essa água, de acordo com suas características ou nível de pureza são classificadas em: Potável - se for para consumo dos funcionários e uso de maneira geral, logo contém cloro para sua proteção; Purificada - não contém cloro, mas pode conter poucas partículas e microrganismos; Estéril ou Ultrapura – nesse caso não pode conter partículas e microrganismos até 0,2 micron.

Dependendo do produto a ser fabricado, a água potável é indicada, como no caso de fabricantes de xaropes, ou soluções orais, que serão bebidas ou ingeridas pela boca, mas na maioria das aplicações deste mercado, a água tem que ser ultrapura, como nos processos de fabricação de injetáveis e de forma sintética e/ou por processos de fermentação que usam microrganismos vivos para fazer a síntese do processo.

A purificação desta água é normalmente feita utilizando aparelhos de Osmose-Reversa em duas etapas e com microfiltração esterilizante no final, indo para o processo ou tanques sanitários metálicos, com filtros no respiro, para evitar entrada de contaminantes. Os filtros de processo para linha farmacêutica são utilizados para reter os contaminantes tanto particulados, como microrganismos. Eles são selecionados de acordo com suas características nas aplicações dentro dos processos produtivos.

De acordo com Rogério Jardini, engenheiro químico especializado em filtração de processos industriais e residenciais da RFL Cursos & Serviços, é vital para os processos de fabricação de produtos injetados ou parenteral, que não podem conter estes contaminantes e que serão aplicados em seres vivos para sua proteção, que em muitos casos estão doentes. "Como seu uso são para os seres vivos, os riscos podem ser de um mal-estar (febre, vômito, manchas roxas na pele, etc) e até a morte"- destaca Jardini.

A filtração, de maneira geral, é o processo de separação de material particulado (sólido), de um fluido (gás ou líquido), pela passagem deste fluido através de um meio filtrante poroso permeável que poderá, ou não, deixar passar este particulado. Sendo assim, de acordo com Jardini, nos processos de filtração os contaminantes são retidos pelo material do qual os meios filtrantes são fabricados.

O termo "filtros de processo para linha farmacêutica" é uma forma generalizada de se descrever os filtros utilizados durante a produção de medicamentos e outros produtos para saúde. Por se tratar de um mercado bem regulamentado e fiscalizado, que afeta diretamente a saúde de um grande número de pessoas, os filtros dedicados a esses processos normalmente apresentam características específicas e são igualmente fiscalizados pelas agências reguladoras, como a ANVISA, no Brasil. 

De acordo com Ana Luísa Lampert Cadore, especialista de aplicação da Merck, as características importantes encontradas nesta linha de filtros são: baixa liberação de partículas para o produto farmacêutico, capacidade de retenção bacteriana comprovada, ausência de endotoxinas bacterianas, compatibilidade química abrangente, possibilidade de esterilização, entre outros fatores, garantindo a qualidade do medicamento e por consequência, não colocam em risco a saúde do paciente.

Ela explica que existem três aplicações na produção de medicamentos para as quais se utilizam estes filtros. A primeira é a filtração dos próprios produtos farmacêuticos e de soluções intermediárias, como soluções-tampão. É utilizada na fabricação de produtos de forma farmacêutica líquida, como vacinas, soluções parenterais, colírios, entre outros.

A segunda aplicação é a filtração de gases, para garantir que todo o ar utilizado durante o processo, especialmente o ar que entra em contato com o medicamento durante sua fabricação, tenha a qualidade adequada, quanto à quantidade de partículas e à presença de microrganismos.

Por fim, a terceira aplicação é filtração de água para a geração de água purificada (AP), água ultrapurificada (AUP) e água para injetáveis (API). Estes são tipos de água adequados à produção farmacêutica e que são utilizados em diferentes etapas deste processo, como limpeza, preparo de soluções, controle de qualidade e outras. A filtração de gases e a filtração de água são encontradas na produção de qualquer tipo de medicamento, sejam eles sólidos, líquidos, estéreis ou não-estéreis. 

Para esses três tipos de filtração, os filtros são utilizados com o objetivo de retirar impurezas, provenientes de matérias-primas e/ou do ambiente externo, e também esterilizar fluidos, quando necessário. "Os filtros de processo variam em formato, material, tamanho de poro, mecanismo de filtração, e outras características. Tais variações estão diretamente relacionadas à função destes filtros. Para a remoção de particulados, por exemplo, também chamada de clarificação, são utilizados filtros de profundidade compostos por materiais fibrosos, com tamanhos de poros maiores, como fibra de vidro e polipropileno. Em contrapartida, para a esterilização de fluidos, são utilizadas membranas de composição polimérica bem definida e com poros menores, como as membranas de PVDF, PES e PTFE", destaca Ana Luísa. 

Stauch explica que o tratamento de efluentes em indústrias químico-farmacêuticas compreende no tratamento da água residual de seus processos aplicando-se técnicas de filtração físicas, químicas e biológicas com a finalidade de eliminar qualquer contaminante presente em suas águas residuais. Os leitos de decantação e os filtros prensa são comumente usados nestes processos filtrantes na retenção ou separação de sólidos/líquidos.

De modo geral, na indústria farmacêutica, trabalha-se com sistemas de filtração múltipla. Ou seja, associam-se filtros clarificantes e filtros esterilizantes para garantir uma boa performance no processo de purificação.

Os filtros funcionam como uma barreira física que separa mecanicamente impurezas e microrganismos do produto de interesse em uma solução. A separação dá-se através de dois mecanismos. O principal é a exclusão por tamanho, em que as partículas maiores que o tamanho dos poros são retidas, permitindo a passagem da solução com partículas menores. O outro mecanismo trata-se da adsorção, em que as partículas são retidas porque interagem eletrostaticamente com o meio filtrante, ou seja, existe uma atração específica entre moléculas e meio filtrante. 

Os elementos filtrantes podem ser encontrados  em diferentes formatos, membranas em disco, cápsulas, cartuchos, cassetes, e cada um deles requer procedimentos de instalação e manutenção específicos. Para que a filtração ocorra, é necessário submeter o filtro a um diferencial de pressão controlado, que permita a passagem do fluido através dos poros sem prejudicar a integridade do meio filtrante. Para isso, os filtros são instalados em linhas pressurizadas e requerem o monitoramento constante da pressão durante o processo. 

De acordo com Ana Luísa, após o uso, os filtros necessitam de procedimentos específicos de limpeza, descarte ou regeneração, a depender do tipo de elemento filtrante utilizado. Para garantir a qualidade desejada da água durante seu processo de purificação, é necessário o monitoramento constante. "Todo o sistema de obtenção, armazenamento e distribuição de água purificada deve ser validado e monitorado quanto aos parâmetros de condutividade e contagem microbiana. Além do monitoramento online destes parâmetros de processo, são necessários testes offline para verificação do atendimento às especificações químicas e microbiológicas", ressalta a especialista da Merck.

Segundo a farmacopeia brasileira, água purificada, também comumente chamada por sua tradução direta para o inglês, Purified Water (PW), é a água potável que passou por algum tipo de tratamento para retirar os possíveis contaminantes químicos e microbiológicos e assim atender aos requisitos de pureza estabelecidos em determinadas monografias.

A água purificada é utilizada como excipiente em preparações não parenterais e outras aplicações farmacêuticas, como a limpeza de acessórios e equipamentos que entram em contato com medicamentos não parenterais. A AP também deve ser utilizada como a qualidade mínima de água para todos os testes e ensaios de controle de qualidade em que o uso de água é indicado.

Para a obtenção deste tipo de água são utilizados sistemas especializados, que permitem a sua purificação através de uma sequência de métodos complementares, e o seu monitoramento constante. Atualmente é possível encontrar no mercado equipamentos compactos capazes de produzir água purificada de forma validável e certificada, em grandes quantidades. 

A produção de água purificada é realizada a partir da água potável, que é então submetida a processos de purificação variados, tais como múltipla destilação, troca iônica, osmose reversa, eletrodeionização, ultrafiltração, ou outro processo capaz de atender, com a eficiência desejada, aos limites especificados para os diversos contaminantes.

Dentre eles, os principais métodos utilizados atualmente são: o pré-tratamento por filtração, a osmose reversa e a eletrodeionização. Frequentemente também se utilizam etapas adicionais para a manutenção da baixa quantidade de contaminantes microbiológicos, como o tratamento com radiação Ultravioleta (UV), a ultrafiltração e a filtração esterilizante. Ana Luíza, destaca as principais tecnologias:

Pré-tratamento – etapa inicial do processo, responsável pela retirada de impurezas grosseiras, como coloides e particulados. Normalmente se utilizam sistemas de microfiltração, com filtros de profundidade, mas também é possível encontrar sistemas com membranas de ultrafiltração. Essencialmente utilizada para proteger as etapas subsequentes e aumentar a capacidade do sistema como um todo.

Osmose Reversa – A osmose reversa é uma das etapas centrais da produção de AP. Essa tecnologia baseia-se no uso de membranas semipermeáveis com propriedades de remoção de praticamente todos os compostos, microrganismos e endotoxinas de tamanho maior que 200 Da. Funciona através da inversão do fluxo natural da osmose devido à aplicação de uma pressão que supera a pressão osmótica presente. É capaz de remover de 90 a 99% dos contaminantes da água.

Eletrodeionização – A eletrodeionização contínua trata-se de uma tecnologia eficaz para a remoção de sais inorgânicos dissolvidos, por isso é também uma etapa de grande importância na obtenção de água purificada. Os sistemas de eletrodeionização combinam resinas catiônicas e aniônicas com membranas semipermeáveis e a aplicação de um campo elétrico, promovendo assim a remoção de íons de forma contínua, sem necessidade de parada para regeneração.

Ultrafiltração – Sistemas de ultrafiltração são frequentemente utilizados para a remoção de endotoxinas. Tais membranas tem a propriedade de reter moléculas conforme o seu peso molecular. No processo de remoção de endotoxinas, por exemplo, são utilizados filtros na faixa de 10 kDa. Essa tecnologia pode ser usada em uma etapa final ou intermediária do processo de produção de AP.

Radiação UV – Em sistemas de purificação de água, a radiação ultravioleta é utilizada em dois comprimentos de onda, 185 nm e 254 nm, com o objetivo de promover os seguintes dois tipos de resultados. O primeiro  a redução da concentração de compostos orgânicos é através de sua oxidação, de modo a atender aos limites exigidos pelas monografias. No 254 nm, sua ação microbicida é utilizada em diversos pontos da sequência de purificação, de modo a evitar a contaminação microbiológica. 

Uma vez que a presença de partículas grandes e a alta concentração de compostos orgânicos limitam a eficácia do método, geralmente a radiação UV é aplicada em estágios finais do processo de purificação, em que a água já se encontra com maior pureza.

Filtração esterilizante – Esta etapa utiliza membranas poliméricas, geralmente com poros de tamanho 0,22 μm ou menos. Para que sejam consideradas esterilizantes, as membranas devem ser validadas quanto à retenção bacteriana, por meio de um teste específico (desafio com suspensão de Brevundimonas diminuta a 107 UFC/cm2 de área filtrante).

A fabricação de medicamentos é um processo crítico, uma vez que apresenta impacto importante na saúde de uma grande quantidade de pessoas. Desse modo, é essencial que a qualidade e a segurança deste processo sejam asseguradas de diversas maneiras. A utilização de água purificada em processos farmacêuticos é uma das medidas tomadas para promover a manutenção da qualidade do medicamento, pois reduz a possibilidade de transferência de contaminantes químicos e microbiológicos para o produto final. "Como a água tem grande capacidade de agregar compostos e, também, de promover o crescimento de microrganismos, que podem ou não ser patológicos, o controle da contaminação da água é crucial", enfatiza Ana Luíza. 

A água purificada pode ser utilizada em etapas do processo produtivo farmacêutico, como por exemplo como excipiente de medicamentos líquidos não parenterais e na limpeza de equipamentos que entram em contato com o produto. Em paralelo, é também, utilizada em diversas análises para o controle de qualidade dos medicamentos. Os parâmetros de condutividade, COT e endotoxinas estão diretamente relacionados aos possíveis contaminantes químicos presentes na água. Já o parâmetro de contagem de bactérias é o que controla a contaminação microbiológica da água. Quando não atendidos, aumentam o risco de contaminação do produto farmacêutico final, que pode levar a diversas consequências negativas, desde a rejeição e descarte de um lote até situações mais extremas como o prejuízo direto da saúde de um paciente.

De acordo com o guia de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Farmacêuticos (RDC 17/2010), publicado pela ANVISA e obrigatório a todas as indústrias que fabricam medicamentos no Brasil, a água purificada deve cumprir com as especificações das farmacopeias aceitas pela associação. Jardini explica que existem também normas ou especificações quanto ao tamanho das partículas sólidas e quanto ao nível de íons que podem conter esta água, ou seja, os aparelhos de Osmose-Reversa retiram todos os sais minerais existentes e a maior parte dos microrganismos, mas o filtro de membrana esterilizante retem a sua maioria, pois eles são fabricados para reter 10 milhões de microrganismos, que na indústria farmacêutica aceita-se a Brevundimonas-diminuta como microrganismo de teste, por centímetro quadrado de membrana filtrante.

"Tudo que é utilizado neste mercado, tem que ser sanitário e suscetível a limpeza física/mecânica (escovas), química (soluções ácidas e/ou alcalinas) e térmica (vapor à 120 a 140°C por um período de tempo). A indústria farmacêutica tem que ser limpa, para evitar formação de biofilmes, que nada mais é do que uma proteção que os microrganismos utilizam para sobreviverem aos processos químicos e térmicos. Eles se fixam em uma superfície mais rugosa e utilizam os microrganismos mortos para se alimentarem e criam uma cobertura, como um microfilme plástico para se protegerem dos produtos químicos e térmicos ao longo dos processos produtivos, que são por bateladas", completa o engenheiro da RFL. 

Ana Luísa explica ainda que sistemas de água purificada, especialmente os que funcionam em temperatura ambiente, são suscetíveis à formação de biofilme, que pode ser uma fonte de níveis indesejados de microrganismos viáveis e endotoxinas na água. Estes sistemas requerem monitoramento microbiológico e sanitização frequentes para garantir a manutenção da qualidade da água.  É comum que todos os componentes de tratamento da água sejam mantidos com fluxo contínuo para inibir o crescimento de microrganismos.

Além dos procedimentos de monitoramento e sanitização (química e/ou térmica), é importante que os sistemas sejam submetidos a manutenção preventiva regular, de modo a verificar a funcionalidade das tecnologias empregadas, realizar calibrações e garantir a integridade das partes e peças que compõem os sistemas. Filtros, especificamente, devem ser verificados quanto à sua integridade e substituídos sempre que apresentarem algum dano. Filtros esterilizantes são testados quanto sua capacidade de retenção microbiológica (testes de ponto de bolha e/ou difusão) e caso não sejam aprovados, devem ser descartados. 

"Enquanto íntegros, os filtros de processo devem ser mantidos conforme procedimentos adequados de operação e de limpeza, que podem variar de acordo com o tipo de filtro. De modo geral, o controle de parâmetros operacionais como temperatura e pressão são cruciais para garantir a integridade destes produtos. Quanto ao processo de limpeza, é imprescindível assegurar que a compatibilidade química com os agentes saneantes", completa Ana Luísa. 

De acordo com Jardini, o mercado da indústria farmacêutica é sempre crescente, pois a população mundial cresce ano a ano e a necessidade de alimentos é cada vez maior. Ele explica que onde são necessários produzir mais medicamentos e alimentos, logo o crescimento tecnológico é constante e tem que ser mais independente das operações manuais. Assim processos automáticos e que não precisem de reutilização dos equipamentos, os produtos descartáveis estão cada vez mais sendo utilizados. As principais indústrias de filtração deste mercado estão adequando-se a esta demanda com produtos plásticos mais apropriados aos processos que exigem produtos químicos de toda natureza e ciclos térmicos, cada vez mais severos quanto ao binômio temperatura e tempo.

Para Ana Luísa, o mercado desse segmento tem crescido nos últimos anos, juntamente com a evolução da indústria farmacêutica de forma mais ampla. As tecnologias de purificação de água, assim como de filtração, não passaram por grandes inovações técnicas nos últimos anos. "No entanto, apesar se manterem os mesmos mecanismos e tecnologias de purificação, esta indústria tem se desenvolvido muito para atender às novas demandas do mercado em termos de apresentação, interatividade, eficiência e sustentabilidade", destaca. 

Os filtros se desenvolveram para uma linha de formato descartável, também chamados de cápsulas e pods. Esse tipo de produto prioriza a eficiência de processo, a economia de água e a segurança dos operadores e do produto final. Os novos sistemas de purificação de água além de priorizarem a eficiência e economia de água, evoluindo nas taxas de recuperação de água, oferecem ferramentas como display touchscreen, ampla conectividade com outros dispositivos e em rede, software intuitivo e outras facilidades, valorizando a interatividade com o operador. "Um exemplo desse tipo de inovação é o Sistema Milli-Q^® HX Séries 7000 e acoplado ao sistema de armazenamento e distribuição, SDS 500", completa a especialista da Merck. 

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