Segundo dados da Agência Nacional de Águas, a indústria representa o terceiro maior uso de água no âmbito nacional, atrás apenas do abastecimento humano urbano e da agricultura irrigada. Qualquer que seja o segmento industrial, a água - como solvente universal - tem uma importância muito significativa, seja na refrigeração de equipamentos industriais, alimentação de caldeiras, sistemas de refrigeração ou na indústria farmacêutica, na produção de medicamentos e sua análise posterior.
Para todos esses processos são necessários cuidados e graus de potabilidade diferentes. Rafael Siqueira, farmacêutico especialista de aplicação da 3M, explica que a molécula da água é composta basicamente por átomos de hidrogênio e oxigênio. Contudo, a composição do local onde é armazenada e extraída influencia diretamente na alteração de sua composição, inserindo componentes orgânicos e inorgânicos que, dependendo de suas características, podem contribuir ou prejudicar a segurança do uso deste recurso.
A água potável, como o próprio nome diz, é para beber. Ela contém sais minerais necessários para a reposição do organismo, e para muitas outras aplicações é necessário águas mais puras. A água potável cumpre padrões relacionados à segurança para ingestão e apresenta controle de contaminantes físicos, químicos, microbiológicos e radioativos, visto que estes quando presentes podem causar prejuízos à saúde do usuário.
Mesmo com todo este controle, os parâmetros de potabilidade permitem a presença de inúmeros compostos em concentrações controladas, inclusive sais minerais (ou eletrólitos), que possibilitam a ingestão segura da água no quesito osmolaridade do organismo humano. As especificações para potabilidade estão descritas em portaria exclusiva do Ministério da Saúde, um documento, que inclusive, está em processo de revisão e atualização.
Quando o assunto é o uso da água na indústria farmacêutica, a potabilidade é a premissa inicial para demais purificações necessárias. “O padrão potável não é aceito para uso direto nesta indústria, pois as especificações qualitativas e quantitativas dos contaminantes permitidos e seguros, para ingestão enteral, não são as mesmas para as diversas águas de uso farmacêutico, pois podem representar risco de instabilidade das formulações, bem como contribuir com contaminações cruzadas entre os processos, o que pode culminar num produto de menor segurança” – enfatiza Siqueira.
As principais farmacopeias mundiais citam os parâmetros esperados para a qualidade de cada tipo de água, bem como descrevem as diferenças entre estas águas (de diferentes níveis de pureza) e citam o uso esperado para cada uma. De acordo com José Celestino da Silva Filho, sales specialist Milli-Q®Lab Water Solutions da Merck, na indústria farmacêutica se faz necessário o uso de diversos tipos de água, que são empregados na síntese de fármacos, nas formulações e produção de medicamentos, em laboratórios de ensaios e demais aplicações como limpeza de utensílios, equipamentos e sistemas analíticos.
“Na indústria farmacêutica, a água potável carrega consigo diversos tipos de contaminantes tanto orgânicos quanto inorgânicos e microbiológicos, podendo afetar a qualidade dos produtos e resultados analíticos dos medicamentos fabricados. Portanto, se faz necessário um processo de purificação da água, baseado na eliminação de impurezas físicoquímicas, biológicas e microbianas, até se obterem níveis preestabelecidos em compêndios oficiais aprovados pelas autoridades sanitárias” – enfatiza Silva Filho.

Água na indústria farmacêutica
A água é um excelente meio para solubilizar, absorver, adsorver ou suspender diversos compostos, o que caracteriza seu uso como principal insumo da indústria farmacêutica, contudo, tal matéria-prima pode conter contaminantes e substâncias indesejáveis para os produtos, o que pode alterar sua pureza, e por isso é necessário o controle e garantia de qualidade de toda a cadeia produtiva.
Em todos os processos relacionados a essa produção, Siqueira destaca que a água utilizada será, em algum nível, mais pura que a água potável. O motivo de tanto cuidado é justamente o de formular produtos cada vez mais puros, mais estáveis, eficazes e mais seguros.
Carlos Scarton, application professional | lab water technologies da Sartorius do Brasil explica ainda que as aplicações em laboratórios de controle são divididas em áreas de limpeza de vidrarias e preparo de soluções; controle microbiológico; e analise instrumental. Cada área requer qualidades de água diferenciada, em função de necessidades especiais ou atendimento de normas.
Formulações como xaropes, soluções orais, produtos nasais, colírios e diversos injetáveis são formulados contendo água como veículo de seus princípios ativos e este insumo compõe o maior percentual de tais formulações. Em produtos sólidos (como comprimidos) e semissólidos (como pomadas e cremes), a água é utilizada como insumo de formulação e compõe etapas críticas do processo.
No quesito limpeza, a água é responsável por eliminar contaminantes dos equipamentos utilizados para formular os medicamentos, possibilitando o uso destes ativos em diversas etapas de produção de diferentes produtos. Sem a água ou com demanda reduzida, o risco de contaminações cruzadas entre produtos seria enorme e, assim, a segurança e eficácia dos medicamentos poderia ser comprometida.
“Devido a aplicação final, a água a ser utilizada no processo produtivo deve ter uma qualidade diferenciada para garantir a integridade dos produtos e para que os mesmos não possam promover algum tipo de contaminação ao cliente final. No caso dos laboratórios de controle de qualidade, a água utilizada deve ter qualidades diferentes e controladas para evitar ou eliminar contaminantes nas etapas de lavagem de vidraria, assim como no preparo de reagentes ou uso direto em instrumentos analíticos de alta precisão como HPLC, ICP entre outros” – afirma Scarton.

Ainda segundo ele, para a aplicação de água nesse processo produtivo existe um capítulo específico na Farmacopéia Americana que estabelece limites para a qualidade de água. No caso de água para uso em laboratórios, normalmente os fabricantes de purificadores se baseiam em normas internacionais para nomear os tipos de qualidade de água que são diferenciados em função de limites de parâmetros como condutividade, quantidade de orgânicos e microrganismos.
Os requisitos de qualidade da água variam de acordo com a sua finalidade e aplicação, a escolha do sistema de purificação é feita para atender ao requisito de pureza estabelecido. “Dentro do segmento farmacêutico, as áreas que necessitam de água com pureza diferenciada são a de produção, limpeza de utensílios usados nas pesagens de matéria prima e controle de qualidade são críticas, uma vez que o uso de água fora da especificação recomendada pode ocasionar problemas na qualidade do medicamento produzido e resultados analíticos fora da especificação” – completa José Celestino da Silva Filho.

Sistemas de filtração e classificação da água
Partindo da água potável, os principais processos e operações unitárias que se combinam para geração das águas farmacêuticas são: múltipla destilação, troca iônica, osmose reversa (OR), eletrodeionização e ultrafiltração. Estas tecnologias são combinadas de forma lógica para montagem de sistemas de purificação que entreguem uma água dentro dos parâmetros especificados para cada tipo de insumo requerido.
Muitas vezes, dependendo da qualidade da água potável em questão, são necessárias outras etapas de pré-filtração, de modo a remover contaminantes de forma antecipada e assim permitir um ganho na vida útil das operações unitárias mais específicas. Nesse caso é muito comum o uso de filtros de profundidade com poros na faixa entre 5-10µm, com a função de remover materiais particulados em suspensão na água para proteger as tecnologias subsequentes.
O uso de filtros contendo carvão ativado também é comum, já que esta tecnologia resulta na adsorção de compostos orgânicos ou outros contaminantes, como as cloraminas, além de remover cloro livre que afeta outras tecnologias baseadas em membrana como a osmose reversa ou a ultrafiltração.
Existe ainda etapas de tratamento com aditivos químicos, como o uso de hidróxido de sódio no ajuste do pH da água, para deslocamento do equilíbrio químico de alguns contaminantes (geralmente carbonatos e amônia) para que fiquem na forma ionizada ou de sal durante a remoção com tecnologias filtrantes. O ozônio também pode ser empregado como aditivo químico para controle dos microrganismos e metabissulfito para redução do cloro livre.
“É importante salientar que, todos os aditivos químicos devem ser, necessariamente, removidos em algum estágio posterior de purificação e não podem deixar resíduo na água final. Podem ser utilizados abrandadores para redução da dureza da água (cálcio e magnésio), para proteger tecnologias como a osmose reversa de possíveis incrustrações” – explica Rafael Siqueira.
Dos tratamentos mais específicos ele destaca a deionização, que retira contaminantes iônicos da água por meio de troca iônica com resinas específicas que, por sua vez, removem ânions e cátions liberando hidrogênio protonado e hidroxilas para o meio, que podem se combinar em novas moléculas de água; a eletrodeinoização que ocorre por meio da combinação de resinas de troca iônica, membranas semipermeáveis e corrente elétrica; e a osmose reversa, considerada uma das principais operações unitárias das áreas de utilidades das indústrias farmacêuticas, utiliza tecnologia de membranas semipermeáveis com poros de escala nanométrica, que removem entre 90-99% de todos os contaminantes presentes na água como íons, microrganismos e endotoxinas.

A destilação também é considerada um processo comum, que se baseia na evaporação da água contaminada e condensação da água purificada, além de controlar eficientemente o nível microbiológico. O problema nesse caso está relacionado com as possíveis incrustrações que devem ser minimizadas com tratamentos prévios e também o gasto de energia, já que envolve aquecimento.
Por sua vez, temos os processos de ultrafiltração e radiação ultravioleta. O primeiro para redução mecânica de contaminantes baseados em sua massa molecular e que é muito utilizado para redução de endotoxinas e o segundo para oxidação de compostos por radiação, indicado para etapas finais do processo, em que sua eficiência é maior.
Microfiltrações em membranas 0,45-0,2µm também são uma opção. Seu principal objetivo é reduzir ou remover bactérias que estejam presentes na água. Estas membranas podem ou não possuir tratamento eletrostático, para além de remover mecanicamente bactérias, também reduzir por adsorção outros contaminantes de carga oposta, como no caso das membranas microbiológicas catiônicas que reduzem endotoxinas.
Rogério Jardini, representante da RFL Cursos & Serviços, destaca que todas as águas utilizadas precisam ser tratadas e filtradas, dependendo da qualidade desejada, por isso a filtração é de suma importância para atingir o nível de qualidade necessário. A Farmacopeia Brasileira, 6ª edição, define três tipos de águas farmacêuticas, todas obtidas a partir da água potável. São elas: água purificada (AP), água para injetáveis (API) e água ultrapurificada (AUP).
A água purificada (AP) se apresenta como a primeira camada de purificação a partir da água potável. Silva filho explica que normalmente é empregada como excipiente na produção de produtos farmacêuticos parenterais, formulações magistrais, lavagem de materiais, preparo de soluções reagentes, meios de cultura, tampões, análises qualitativas e quantitativas etc. É caracterizada por condutividade de no máximo 1,3µScm (resistividade acima de 1 MΩ.cm), TOC 50µg/L (ppb), contagem microbiológica abaixo de 100 UFC/mL e ausência de Pseudomonas sp e coliformes.
A qualidade dessa água pode ser obtida por meio de vários processos de purificação como destilação, troca iônica, osmose reversa, eletrodeionização, ultrafiltração e qualquer outro processo que atenda os limites especificados de contaminantes. De acordo com Jardini, esses processos precisam de pré filtração com carvão ativado para eliminação do cloro utilizado como bactericida para a proteção da água potável que fica armazenada em tanques e que danificam as colunas de resinas dos deionizadores, como também as membranas dos aparelhos de OR. Após estes processos os deionizadores necessitam de microfiltração para retenção de particulados de 1 micron absoluto.
Já a água para injetáveis (API) é usada como excipiente na preparação de produtos farmacêuticos parenterais de pequenos e grandes volumes, produtos estéreis e outros que requeiram o controle de endotoxinas. É também utilizada na limpeza e preparação de componentes que entram em contato com medicamentos estéreis durante o processo produtivo. “A água para injetáveis deve atender as especificações da água purificada, além dos testes de contagem bacteriana serem menores de 10 UFC/mL e endotoxinas menores que 0,25 EU/mL” – destaca o representante da Merck.
O processo de obtenção de primeira escolha é a destilação, onde os equipamentos devem ser fabricados com aço inox AISI 316 L, vidro neutro ou quartzo. Pode ser também obtida por processos equivalentes ou superiores à destilação, desde que validados e monitorados, com parâmetros previamente definidos.
A água ultrapura por possuir baixa concentração iônica, carga microbiana e baixo nível de carbono orgânico total (AUP), normalmente é utilizada em ensaios analíticos dos laboratórios de Controle de Qualidade, Garantia de Qualidade e Desenvolvimento Analítico como ICP/IOS, ICP/MS, HPLC, UHPLC, CG, etc.
Também pode ser utilizada em ensaios para diluição de substâncias de referência, limpeza final de equipamentos e utensílios que entram em contato direto com amostras farmacêuticas, assim como em ensaios de biologia molecular e cultivo celular. A água ultrapura se caracteriza por condutividade de no máximo 0,1µScm ou resistividade de 18,2 MΩ.cm, carbono orgânico total de 50µg/L (ppb), contagem total de bactérias menor que 10 UFC/mL e endotoxina quando aplicável menor que 0,25 EU/mL.
Nesse caso, o processo de obtenção é similar ao da água purificada, com o uso de diversas tecnologias de purificação. Scarton destaca o uso de carvão ativado na eliminação de gases, principalmente o cloro e orgânicos; filtros de membrana para remoção de sólidos suspensos; osmose reversa como principal meio filtrante para reduzir a maior parte de contaminantes inorgânicos e orgânicos; resinas de troca iônica de alto desempenho para eliminação de inorgânicos; radiação ionizante com lâmpada UV de duplo comprimento de onda ( 254 e 185 nm) que possuem ação bactericida e bacteriostática reduzindo assim os orgânicos; e filtração esterilizante final em 0,22 um ou filtro para retenção de RNAse, DNAse e pirogênico, mas com especificação de qualidade superior ao da água purifica e para injetáveis.
“Existem vários níveis de pureza da água na indústria farmacêutica, de forma resumida podemos dizer que a água potável é de uso geral nas indústrias e na fabricação de xaropes; a água purificada, isenta de sais minerais, utilizada nos processos de fabricação de todos os medicamentos de uso oral, nos processos de fermentação e água estéril, isenta de sais minerais e microrganismos vivos ou mortos, utilizada na fabricação de injetáveis” – completa Rogério Jardini.
Vale ressaltar que a água também é utilizada na geração de vapor. Este insumo tem função principal de esterilizar as linhas e tubulações fabris, bem como esterilizar medicamentos em sua embalagem final por meio de autoclave. De acordo com Siqueira é muito importante estar atento à qualidade da água necessária para geração de um vapor de qualidade, para que não haja desvios e ineficiência deste processo. Para isso, é de alta relevância a remoção dos chamados GNCs (ou gases não condensáveis) da água destinada à geração de vapor.
Esses gases são isolantes térmicos e impedem a troca térmica adequada, reduzindo a concentração de vapor saturado e, consequentemente, prejudicando a qualidade da esterilização. No tratamento de água para geração de vapor saturado de alta qualidade, o principal processo é a remoção dos gases não condensáveis por meio de ultrafiltração associada a vácuo com o uso da tecnologia de membranas de fibra oca específica para controle de gases.

Importância da qualidade da água
O tratamento inadequado da água potável na indústria pode causar sérios danos aos equipamentos utilizados em diversos setores produtivos, como entupimento, corrosão de tubulações, comprometimento na performance de caldeira para geração de vapores, etc. Silva Filhos afirma que nos equipamentos utilizados na produção de AP, API e AUP, o uso de água potável inadequada pode causar o entupimento precoce de pré-filtros, redução da vida útil das membranas de osmose, EDI, colunas deionizadoras, etc, podendo afetar a qualidade final de água utilizada no processo produtivo ou analítico da empresa.

No caso das águas potáveis e purificadas, além de estragar os produtos e os aparelhos, podem gerar produtos fora de especificações/qualidade. Na água de vapor estéreis estamos falando de vidas humanas, pois os injetáveis são aplicados em pacientes que já possuem uma doença e necessitam de um grau de pureza muito elevado e nada de contaminação, seja de particulados e/ou de microrganismos vivos ou mortos.
“Quando falamos de microrganismos vivos ou mortos, estamos querendo dizer que os microrganismos vivos são fatais quando injetados, seja na musculatura ou nas correntes sanguíneas, e os mortos que são conhecidos como pirogênio, fragmentos celulares (partes do corpo do microrganismo morto) que quando em grandes quantidades reagem com o sangue, liberando calor e diminuindo a sua viscosidade, provocando a convulsão que pode ser fatal” – explica o Jardini.
Atualmente, os requisitos de qualidade da água para uso farmacêutico são estabelecidos em normas técnicas de Boas Práticas de Fabricação (BPF) e também na Farmacopeia Brasileira. O regulamento técnico vigente que descreve os princípios de BPF é a RDC nº. 17, de abril de 2010 e a Farmacopeia Brasileira, 6º Edição, disponível desde 2019. De acordo com Silva Filho também existem os guias publicados pela Organização Mundial de Saúde (OMS), referente à produção de água para uso farmacêutico, atualizado em 2012 e publicado na Série de Relatórios Técnicos n° 970.
Ainda assim, Scarton ressalta o capítulo na USP (Farmacopéia Amricana) limites para a qualidade da água para este fim e para laboratórios a mais comum citada é a ASTM D1193, mas também temos por exemplo CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) específica para laboratórios de análise Clínica.
“Quando do uso de água fora dos parâmetros estabelecidos para cada aplicação podem causar desde contaminação microbiológica nos sistemas ou amostras ou até o entupimento de equipamentos como colunas de cromatografia ou em autoclaves acarretando perdas de análises e ou grande investimento em manutenção dos equipamentos” – completa.
Em relação a geração de vapor, a nova Instrução Normativa da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) de número 35/2019 determina que o vapor utilizado para a esterilização farmacêutica necessita ter qualidade adequada, o que significa que a concentração de Gases Não Condensáveis, ar e CO2, deve ser inferior ou igual a 3,5%.
Tradicionalmente, muitos sistemas de geração de vapor pré-aquecem a água de alimentação, visto que a temperatura reduz a solubilidade dos gases e assim há a redução dos GNCs, transportados para o vapor. No entanto, esse processo exige que a água quente seja armazenada por determinado período para que assim haja a liberação dos GNCs, o que consome energia, leva tempo e conta com considerável footprint.
Diante de questões como essa, o mercado está sempre em evolução, trazendo alterativas e novas tecnologias. Siqueira destaca que o uso de sistemas cada vez mais robustos e com menos interações com a água em tratamento (menos extraíveis e lixiviáveis) é uma demanda atual e a 3M está atenta a estas necessidades, desenvolvendo produtos comprometidos com eficiência e segurança, como o caso da tecnologia de Membranas Contatoras Liqui-CelTM.
“Uma vez que é uma operação em linha, com design compacto, baixo consumo energético, sem adição de químicos e sem tempo de residência é uma alternativa para o processo de geração de vapor, assim como para a remoção de dióxido de carbono” - completa Thuany Melo, engenheira de divisão de purificação e filtração da 3M. 

Contato das empresas
3M: www.3m.com.br
Merck: www.merckgroup.com
RFL Cursos & Serviços: rflcursoseservicos@gmail.com
Sartorius do Brasil: www.sartorius.com